Memahami bahan permulaan ubat polipeptida

Ubat peptida secara amnya ditakrifkan sebagai polimer yang terdiri daripada ikatan amida dengan kurang daripada 40 sisa asid amino.Disebabkan oleh aktiviti reseptor yang tinggi dan selektiviti ubat peptida dengan risiko kesan sampingan yang rendah, terdapat minat yang kuat terhadap peptida daripada industri farmaseutikal.Dalam tempoh ini, terdapat juga banyak ubat bintang, yang kebanyakannya tertumpu dalam industri penyakit metabolik, seperti somalutide analog GLP-1, peptida perencatan gastrik (GIP) glukagon seperti peptida-1 (GLP-1) tesiparatide dan dwi lain. - agonis reseptor.Di samping itu, dengan peningkatan ubat PDC dan RDC.Pada masa ini, kaedah penyediaan ubat polipeptida terutamanya termasuk sintesis kimia dan penapaian biologi.Biofermentasi digunakan terutamanya untuk menghasilkan peptida panjang.Kelebihannya ialah kos pengeluaran yang rendah, tetapi ketidakupayaan untuk memperkenalkan asid amino tidak semulajadi ke dalam urutan peptida dan ketidakupayaan untuk melakukan pelbagai hiasan pada rantai peptida.Oleh itu, aplikasinya juga sangat terhad.Kaedah sintesis kimia termasuk sintesis fasa pepejal dan sintesis fasa cecair.Sintesis fasa pepejal mempunyai kelebihan ketara berbanding sintesis fasa cecair: lebihan bahan boleh digunakan untuk tindak balas bagi memastikan gandingan lengkap.Asid amino berlebihan, agen pengecutan dan produk sampingan boleh disingkirkan dengan operasi pembersihan yang mudah, mengelakkan operasi pasca pemprosesan dan penulenan yang kompleks dan meningkatkan kecekapan kerja, jadi kaedah sintesis fasa pepejal telah digunakan secara meluas."Bahan mentah sintesis kimia untuk sintesis peptida termasuk bahan permulaan, reagen, dan pelarut."Kualiti mereka, terutamanya kualiti bahan awal, boleh memberi kesan yang berbeza terhadap kualiti API.Bahan permulaan terutamanya merujuk kepada terbitan asid amino yang dijamin untuk asid lemak diubah suai rantai peptida, polietilena glikol, dll. Sebagai serpihan struktur yang penting, ia dikelaskan sebagai bahan dalam struktur API, yang berkaitan secara langsung dengan kualiti API.Oleh itu, kita harus memberi tumpuan kepada kawalan bahan permulaan.

I. Rasionalkan pemilihan bahan awal

ICHQ11 jelas mencadangkan bahawa jika produk kimia yang dijual di pasaran digunakan sebagai bahan mentah awal, pemohon biasanya tidak perlu membincangkan kewajarannya.Produk kimia yang dijual di pasaran umumnya boleh digunakan bukan sahaja sebagai bahan permulaan untuk ubat, tetapi juga boleh dijual di pasaran bukan farmaseutikal.Sebatian tersuai dan tersintesis bukan milik produk kimia yang dijual di pasaran.Walaupun tiada pasaran bukan perubatan untuk melindungi asid amino untuk memenuhi definisi ICHQ11 bagi bahan kimia yang dijual di pasaran, ia adalah padat, berbeza dari segi kimia dan jelas dari segi struktur, mudah diasingkan dan ditulenkan, dan boleh dikenal pasti dan diuji dengan kaedah analisis biasa. .Mereka mempunyai sifat kimia yang stabil dan mudah disimpan, diangkut dan disintesis

ii.Kawalan bahan yang berkaitan dalam bahan permulaan

Asid amino pelindung yang disebutkan di atas dimasukkan ke dalam struktur API sebagai bahagian struktur penting, yang berkaitan secara langsung dengan kualiti API.Oleh itu, kita harus mengawal ketat kandungan kekotoran dalam bahan awal, memahami transformasi dan penyingkiran kekotoran ini dalam proses yang ditetapkan, dan akhirnya menjelaskan hubungan antara mereka dan kekotoran dalam API.

Memahami bahan permulaan ubat polipeptida

Ketiga, sisa pelarut dalam bahan awal

Secara amnya, memandangkan kekhususan penjanaan fasa pepejal peptida, sejumlah besar pelarut akan digunakan untuk membersihkan resin peptida selepas melengkapkan setiap langkah gandingan asid amino dan detasmen daripada perlindungan.Peptida mentah yang diperoleh dengan memecahkan resin peptida juga akan dibuat oleh HPLC dan dikeringkan secara beku.Oleh itu, terdapat sedikit risiko bahawa sejumlah kecil pelarut yang melekat pada asid amino pelindung akan dihantar ke API akhir.Walau bagaimanapun, perhatian khusus harus diberikan kepada sisa pelarut asetat, butil asetat, dan alkohol, kerana pelarut ini boleh menyebabkan kesan sampingan dengan asid amino aktif atau rantai peptida semasa gandingan aktif asid amino.Sebagai contoh, semasa gandingan asid amino, sisa asid asetik akan bertindak balas dengan kumpulan amino terdedah pada rantai peptida, mengakibatkan hujung rantai peptida tertutup;Semasa aktiviti asid amino, sisa pelarut alkohol boleh bertindak balas dengan kumpulan karboksil aktif, membawa kepada pempasifan asid amino aktif, mengurangkan kesetaraan asid amino, dan akhirnya mengakibatkan gandingan asid amino yang tidak lengkap dan kekurangan kekotoran peptida.Syarikat itu mengawal butil asetat, alkohol, metanol dan asid asetik dalam COA, mengambil asid amino daripada Biokimia Zheng Yuan sebagai contoh.Piawaian untuk butil asetat ialah ≤0.5% butil asetat, yang sebenarnya dikesan ialah 0.10%.Menurut ICHQ3C, butil asetat untuk tiga jenis pelarut, menetapkan standard untuk 0.5% atau kurang selaras dengan keperluan ICHQ3C, tetapi memandangkan asetilasi amino butil asetat boleh membawa kepada risiko, juga berurusan dengan butil asetat untuk menyeragamkan penyelidikan , untuk menentukan piawaian yang lebih sesuai.